Voorbeeld industriële biotechnologie: penicilline

Bij gezonde mensen en dieren bestaat er een bepaald evenwicht tussen het individu en de micro-organismen in zijn omgeving. Dit evenwicht kan verstoord worden door een infectie, bijvoorbeeld doordat je in contact komt met nieuwe of grote hoeveelheid micro-organismen, of doordat je weerstand vermindert. Door zo'n infectie zullen die micro-organismen in aantal toenemen in je weefsels; je reageert hierop met een ontsteking. Het doel van zo'n ontsteking is om de micro-organismen in het weefsel te doden. Medicijnen die beogen hetzelfde vlugger te bereiken zijn de antibiotica.

Penicilline ontdekking

Antibiotica kunnen infecties van micro-organismen helpen bestrijden door ze in hun groei te remmen. Het eerste antibioticum dat werd ontdekt, is penicilline. Door onachtzaamheid was een schimmelinfectie op een plaat met bacteriën terecht gekomen. Fleming viel op dat de bacteriën niet bij de schimmel konden groeien: inderdaad de door de schimmel geproduceerde penicilline temde de bacteriën af. Niet direct na de ontdekking van penicilline door Fleming was penicilline een groot succes. Penicilline bleek zeer instabiel te zijn en zeer moeilijk te isoleren. Pas in 1940 werd de zuivere penicilline uit de cel geïsoleerd door Florey en Chain. Klinische tests lieten toen zien wat het therapeutische belang van penicilline was. In de tweede wereldoorlog ontstond een grote behoefte aan penicilline en begon de productie op grote schaal.

Penicilline productie

Om aan de steeds maar groeiende vraag te kunnen voldoen stond de fermentatie-industrie voor het probleem snel en op grote schaal penicilline te produceren. Deze bedrijven ontwikkelden zich tot een grootschalige procesindustrie, vergelijkbaar met de chemische en de levensmiddelenindustrie. Verschillende disciplines hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van die industriële biotechnologie: microbiologie, biochemie en proceskunde. De eerste penicillineproducerende stammen hadden slechts een lage "productyield". Dat wil zeggen: de hoeveelheid penicilline die geproduceerd werd per hoeveelheid schimmel was erg laag. Bij de ontwikkeling van het proces is daarom erg veel aandacht besteed aan het omhoog brengen van die productiviteit. Dit is op 3 manieren gedaan: Selectie van stammen: de ene schimmel is niet zo goed als de andere. Door de beste stammen te nemen kun je steeds betere schimmels krijgen. Synthese: door aan de schimmel bepaalde stoffen toe te voegen zal de schimmel meer penicilline gaan produceren. Procesvoering: de eerste twee manieren proberen de schimmel beter zijn best te laten doen. Maar je kunt ook proberen meer schimmel per kubieke meter reactor te krijgen. Hierdoor zal er meer penicilline gevormd worden. Dit gebeurt door de procesomstandigeheden te optimaliseren.

In het verleden is bij Gist Brocades (heden DSM-gist) de productiviteit van penicilline door een combinatie van de 3 genoemde methoden meer dan 5000x verhoogd. Deze productiviteitstoename werd gerealiseerd in een periode van 35 jaar. Met name in de beginjaren werd de productiviteit sterk verhoogd door systematische mutatie van de schimmel Penicillium chrysogenum. In latere jaren is de capaciteitstoename met name gerealiseerd door optimalisering van de reactor.

Resistentieontwikkeling

Eén van de problemen van de door de schimmel geproduceerde penicilline was dat veel bacteriën na verloop van tijd resistent werden tegen de penicilline. Zij bleken in staat te zijn het enzym penicillinase, dat penicilline afbreekt en onwerkzaam maakt, te produceren. Om afbraak van de penicilline te voorkomen werden daarom semi-synthetische penicillines geproduceerd die ongevoelig waren voor het enzym. Deze werden gemaakt door aan het basismolecuul van penicilline een zijketen te veranderen.