Project

HPAl, PB1-F2 en PA-X

Influenza A virussen kunnen ernstige infecties veroorzaken en kunnen een grote invloed hebben op het welzijn van mens en dier. Met name hoog-pathogene aviaire influenza (HPAI) virussen van subtype H5 en H7 vormen wereldwijd een constante bedreiging. Infecties met dergelijke virussen hebben geleid tot de dood van miljoenen dieren (met name pluimvee) en vormen tevens een groot volksgezondheidsrisico. Daarom is het van belang om specifieke mechanismen die leiden tot ziekte en die betrokken zijn bij de gevoeligheid van mens en dier voor deze virussen te bestuderen.

Net zoals de meeste virussen beschikken ook influenza virussen over het vermogen om te ontsnappen aan het immuun systeem van de gastheer. Daartoe remmen ze specifieke anti-virale gastheer responsen zoals bv het interferon (IFN) systeem. Eén van de virale eiwitten waarvan bekend is dat het de IFN respons kan remmen is het NS-1 eiwit. Een ander viraal eiwit is het polymerase basic protein 1-frame 2 (PB1-F2) eiwit waarvan bekend is dat het in muizen apoptose kan induceren en tevens betrokken is bij de inductie van heftige ontstekingsreacties. Gebleken is dat PB1-F2 in zoogdieren andere effecten heeft dan in vogels. In isolaten uit vogels is het PB1-F2 eiwit volledig intact maar in veel isolaten uit zoogdieren is het eiwit ingekort. Dit kan betekenen dat het intacte PB1-F2 eiwit van belang is voor de pathogenese en transmissie van het virus in vogels.

Onlangs is aangetoond dat het virale mRNA dat codeert voor het PA eiwit (een van de virale replicatie eiwitten) aanleiding kan geven tot de productie van een tweede eiwit (PA-X). Dit is het gevolg van een leesraam verandering (+1 frameshift) op een specifieke positie binnen het PA mRNA. Het is bekend dat PA-X onder andere betrokken is bij de afbraak van mRNA van de gastheer waardoor de expressie van anti-virale gastheer eiwitten wordt geremd.

Het doel van dit onderzoek is om de effecten van PB1-F2 en PA-X van de HPAI stammen H5N1 en H7N7 op het immuunsysteem van de gastheer te bestuderen en op die manier te achterhalen welke rol deze eiwitten spelen bij het bepalen van de pathogeniteit en ziektegevoeligheid. Hierbij zullen we onder andere gebruik maken van mutant virussen die niet meer in staat zijn om deze eiwitten te produceren.

Publicaties