Project

P3 - Voorspellen van Portable Promoters

In dit project adresseren we een van de belangrijkste behoeften in toepassingen van synthetische biologie: het krijgen van voorspelbare en robuuste genexpressie, op gewenste niveaus, in industrieel relevante micro-organismen. Daarvoor ontwikkelen we een nieuwe klasse van bioinformatica algoritmes om de volledige DNA-sequenties voor promoters te ontwerpen, de regio's die de expressie van genen controleren.

De laatste jaren is DNA synthese technologie aanzienlijk goedkoper geworden. Dit stelt ons in staat om het leven op steeds grotere schaal te herbouwen, door met combinaties van genen gevonden in verschillende organismen nieuwe biologische functies te construeren in micro-organismen, zoals bacteriën of gisten. Er is al een aantal opmerkelijke doorbraken van dergelijke synthetische biologie gemeld. Een belangrijke uitdaging blijft echter dat terwijl we goed weten hoe we het DNA moeten schrijven, we niet precies weten wat te schrijven. Het ontwerpen van biologische circuits kost vaak nog te veel tijd of mislukt zelfs volledig, omdat we niet goed begrijpen hoe DNA-sequenties van genen gevonden in andere organismen moeten worden aangepast en gecombineerd. Er is duidelijk behoefte aan methoden voor rationeel ontwerp in synthetische biologie, door zorgvuldig geconstrueerde DNA bouwstenen te combineren voor optimale, robuuste en voorspelbare functionaliteit in verschillende organismen.

Inhoud project

In dit project adresseren we een van de belangrijkste behoeften in toepassingen van synthetische biologie: het krijgen van voorspelbare en robuuste genexpressie, op gewenste niveaus, in industrieel relevante micro-organismen. Daarvoor ontwikkelen we een nieuwe klasse van bioinformatica algoritmes om de volledige DNA-sequenties voor promoters te ontwerpen, de regio's die de expressie van genen controleren.

Aanpak

De belangrijkste vernieuwing van onze aanpak is (a) het gebruik van machine learning als de kern van deze algoritmes, in plaats van heuristieken of benaderende biologische modellen; en (b) gist, het model eukaryote micro-organisme, te gebruiken als een proeffabriek voor het ontwikkelen van promoters voor moeilijk toegankelijke microben. We genereren daarvoor een set van duizenden specifieke promoter-sequenties en testen de activiteit daarvan in gist, om daarmee de expressie te leren voorspellen voor een willekeurige DNA-sequentie. Zodra deze voorspeller beschikbaar is, kunnen we vervolgens optimalisatietechnieken gebruiken om DNA-sequenties te ontwerpen voor een gewenst relatief expressieniveau. Deze ontwerpen zullen worden gevalideerd, zowel in gist en in de industrieel zeer relevante schimmel Aspergillus niger.

Publicaties