Europese miljoenenbeurzen voor twee Wageningse onderzoekers

Daan Swarts - Bacteriën hebben het gereedschap in huis om virustests mee te ontwikkelen

De COVID-19 uitbraak heeft het belang van virustesten op grote schaal en op korte termijn duidelijk gemaakt. Erg nuttig hiervoor zijn gevoelige tests die stukjes virus-DNA of RNA herkennen. Daan Swarts beoogt mogelijke tools te ontwikkelen die dit kunnen. “Het mooie is dat je deze tools niet uit hoeft te vinden – dat heeft de natuur al gedaan. Systemen die dit kunnen, zijn namelijk reeds in bacteriën aanwezig.”

“Ook bacteriën kunnen ziek worden van virussen,” vervolgt de Universitair Docent bij Biochemie. “En ze hebben een arsenaal aan immuunsystemen om dat te voorkomen. Deze immuunsystemen worden geprogrammeerd om heel specifiek het DNA of RNA van verschillende virussen te herkennen. Meteen na herkenning worden de virussen door het immuunsysteem geneutraliseerd door het virus DNA of RNA kapot te knippen, of door een alarmsignaal af te geven waarna andere systemen het virus neutraliseren,” legt hij uit.

Maar virussen muteren constant om te kunnen ontkomen aan de immuunsystemen. “Niet voor niets zijn er immens veel verschillende immuunsystemen in bacteriën geëvolueerd. De kunst is om deze systemen te identificeren en uit te zoeken hoe ze werken. Daarna kan bepaald worden of we ze uit de bacterie kunnen halen en in ons voordeel kunnen gebruiken. Van sommige systemen weten we al hoe ze werken, en deze systemen worden al gebruikt als programmeerbare tools voor het herkennen van virussen en/of mutaties in DNA”. Deze systemen heten CRISPR-Cas en Argonauten-systemen.

“Dergelijke systemen kunnen tevens gebruikt worden om aanpassingen te maken in DNA van bijvoorbeeld bacteriën en planten. Doordat deze systemen het virus-DNA in de bacterie kapot knippen, kunnen we ze ook programmeren om DNA te knippen op een locatie naar keuze. Daarmee kunnen we makkelijk de sequentie van DNA aanpassen”, zegt Swarts. “Dit is handig in het onderzoek naar de functie van bepaalde genen in het DNA, maar ook in het onderzoek naar afwijkingen in het DNA. Vermoedelijk kunnen we deze tools in de toekomst ook gebruiken om afwijkingen in het DNA van mensen te detecteren en misschien zelfs herstellen.”

Opsporen van onbekende afweersystemen

Van veel bacteriële immuunsystemen weten we niet weten hoe ze werken. Het ERC onderzoek van Swarts richt zich op het uitzoeken hoe deze immuunsystemen werken, en om te bepalen of we ze kunnen gebruiken als nieuwe genetische tools. Deze tools kunnen misschien nog beter virussen herkennen, of nog efficiënter veranderingen in DNA aanbrengen.

Marnix Medema - De chemische taal van bacteriën

Mensen, dieren en planten leven samen met miljarden bacteriën: hun ‘microbioom’. Deze bacteriën zijn niet alleen grotendeels goedaardig, ze zijn zelfs essentieel voor de gezondheid van hun gastheer doordat ze bescherming bieden tegen ziektes en stress of essentiële voedingsstoffen aanleveren. In de laatste jaren is duidelijk geworden dat deze microbiële activiteiten grotendeels gefaciliteerd worden door gespecialiseerde moleculen, Deze vormen een ‘chemische taal’ waarmee bacteriën interacties met elkaar aangaan of met de plant of mens. De aanmaak van deze stofjes ligt gecodeerd in ‘metabole genclusters’, groepen genen die naast elkaar liggen op het chromosoom en dikwijls uitgewisseld worden tussen verschillende bacteriestammen.

De huidige computationele methoden om microbiomen te analyseren richten zich grotendeels op de vraag welke bacteriesoorten er voorkomen in bijvoorbeeld de darm of op plantenwortels. “Daarmee wordt de chemische taal grotendeels over het hoofd gezien, zegt Marnix Medema, Universitair Docent bij de leerstoelgroep Bioinformatica. ”Het is mede daardoor nog veelal onduidelijk welke moleculen door welke bacteriën worden aangemaakt, en hoe deze stofjes bijdragen aan de gezondheid van plant en mens.”

Chemische taal ontcijferen

“Daarom ga ik in dit ERC-project met mijn team nieuwe bioinformatica-methoden ontwikkelen om de chemische taal van het microbioom in kaart te brengen en haar betekenis te ontrafelen. Hiervoor maken we gebruik van diverse data: DNA-informatie van de microben waarin we metabole genclusters kunnen detecteren voor de aanmaak van belangrijke moleculen, de patronen waarop deze genen aan en uit gezet worden, en informatie over de chemische structuren van de moleculen zelf”, legt Medema uit.

Herontwerp van microbioom

Op basis hiervan zal het team nieuwe algoritmes ontwikkelen om te voorspellen hoe de moleculen er uit zien en wat voor rol ze hebben in de interacties tussen bacteriën en met de planten en mensen waarmee deze bacteriën leven. Uiteindelijk zal dit het mogelijk maken om microbiomen doelgericht te herontwerpen om daarmee gewassen te beschermen tegen ziekte en droogte, en in de mens bijvoorbeeld metabole ziekten te kunnen behandelen.

“Het werk bouwt voort op eerder wetenschappelijke voortgang die in de laatste jaren geboekt is in mijn groep. Zo hebben we software-tools ontwikkeld die metabole genclusters automatisch identificeren, en die netwerk-analyse gebruikt om hun diversiteit in kaart te brengen”, zegt de onderzoeker. Die laatste tool won de UFW Research Award 2020. Ook paste het team samen met het Nederlands Instituut voor Ecologie (NIOO) deze tools toe om specifieke microben en genclusters te identificeren die plantenmicrobiomen in staat stellen om ziekteverwekkende schimmels te weren. Uit dit in Science gepubliceerd werk bleek ook dat de microbiomen van planten honderden metabole genclusters bevatten met nog onbekende functie.

“In het ERC-project zullen we wederom met het NIOO samenwerken en de nieuwe algoritmes toepassen om de functies van deze genen te achterhalen, en er achter te komen welke het belangrijkste zijn om gewassen bestendig te maken tegen ziekteverwekkers. In samenwerking met Stanford University zullen we onze tools ook toepassen in de mens, met als doel te begrijpen wat de functies zijn van de moleculen die geproduceerd worden door de bacteriën in de menselijke darmen, en hoe deze ziektes kunnen veroorzaken of juist voorkomen.”