Nieuws

Nieuwe aanpak toont op molecuulniveau hoe een medicijn inwerkt op Alzheimerplaques

Gepubliceerd op
29 januari 2021

Om effectieve medicijnen te ontwikkelen, moeten wetenschappers begrijpen hoe bepaalde stoffen de moleculaire processen in ons lichaam precies beïnvloeden. Dat geldt zeker voor complexe neurodegeneratieve aandoeningen, zoals Alzheimer en Parkinson. Daar bestaat nu nog geen effectieve medicatie tegen. Wetenschappers van Wageningen University & Research en University of Cambridge zijn een stapje dichterbij gekomen. Ze slaagden erin op molecuulniveau te bestuderen hoe een medicijn inwerkt op de eiwitplaques die een rol spelen bij het begin van Alzheimer. Hun studie is gepubliceerd op Nature Communications.

“De ziekte van Alzheimer begint met de verkeerde vouwing van een peptide, amyloïd-bèta, in de hersenen van een patiënt”, vertelt Francesco Simone Ruggeri, onderzoeker bij de afdeling Organische Chemie aan Wageningen University & Research en hoofdauteur van de studie. “Die verkeerd gevouwen peptiden klonteren samen in plaques. Al twintig jaar zoeken wetenschappers naar stoffen die dat samenklonteren verhinderen, maar tot nu toe zonder succes. Dat komt onder meer doordat we nog niet precies begrijpen hoe kleine moleculen inwerken op de schadelijke peptiden.”

Als je weet welk deel van een molecuul verantwoordelijk is voor zijn chemische activiteit, kun je op zoek gaan naar manieren om het molecuul te optimaliseren. Dat is een belangrijke stap als je een medicijn wilt ontwikkelen dat neurodegeneratieve aandoeningen vertraagt of zelfs geneest.
Francesco Simone Ruggeri

Ruggeri en zijn Cambridge-collega’s kozen een nieuwe benadering om deze interacties te onderzoeken. Ze combineerden atoomkrachtmicroscopie – een beeldvormende techniek waarmee je moleculen op nanoschaal kunt onderzoeken – met infraroodspectroscopie, een methode die informatie geeft over de chemische eigenschappen van biomoleculen. Dankzij deze combinatie kunnen wetenschappers de chemie én de structuur van moleculen op nanoschaal karakteriseren.

Molecuulniveau

Zo kregen de onderzoekers de interacties in beeld tussen moleculen van de stof bexaroteen en de peptiden in Alzheimerplaques. “In een eerdere studie hadden mijn Britse collega’s al aangetoond dat bexaroteen het samenklonteren in vitro verhindert”, vertelt Ruggeri, “en dat het neurotoxiciteit tegengaat in cel- en diermodellen van de ziekte van Alzheimer. Zelf heb ik vorig jaar laten zien dat je met deze gecombineerde infraroodspectroscopie individuele moleculen kunt onderzoeken. Nu was het tijd om die twee zaken te combineren.” Tot nu toe had nog niemand ooit de interactie tussen een medicijn en een eiwit op molecuulniveau onderzocht – terwijl dat een cruciale factor is als je wilt weten hoe een medicijn inwerkt op de eiwitplaques.

Het onderzoek liet zien dat een specifiek gedeelte van het bexaroteenmolecuul – de zogeheten carbonylgroep – zich aan de plaque hecht via een enkele waterstofbinding. “Dat is zeer nuttige informatie voor farmaceutische toepassingen”, legt Ruggeri uit. “Als je weet welk deel van een molecuul verantwoordelijk is voor zijn chemische activiteit, kun je op zoek gaan naar manieren om het molecuul te optimaliseren. Dat is een belangrijke stap als je een medicijn wilt ontwikkelen dat neurodegeneratieve aandoeningen vertraagt of zelfs geneest.”

Veelbelovende stoffen

Eiwitplaques, zoals die in de ziekte van Alzheimer, zijn erg heterogeen en veranderen voortdurend van samenstelling. Sommige van de verkeerd gevouwen peptiden zijn schadelijk, terwijl andere juist beschermend werken. “Daarom wil je een medicijn ontwikkelen dat alleen aangrijpt op specifieke peptidevormen of pathways”, benadrukt de organisch chemicus. “Je wilt natuurlijk dat je farmaceutische aanpak optimaal werkt. Daarvoor moet je weten hoe die werkt, wat de belangrijke delen van de moleculen zijn en wat hun werkzaamheid vergroot of juist vertraagt.”

Dat is waarom deze nieuwe benadering zo nuttig is, concludeert het artikel in Nature Communications. Je kunt er niet alleen de werking van bexaroteen mee bestuderen, maar ook die van andere chemische stoffen. Dat biedt een nieuw perspectief op zogeheten single-molecule drug discovery. Ruggeri: “Mijn collega’s hebben nog een aantal veelbelovende stoffen op het oog. Nu hebben we een techniek om ze allemaal in detail te bestuderen.”