Nieuws

Prion type is onafhankelijk van de erfelijke aminozuurvariatie in het prioneiwit

Gepubliceerd op
4 januari 2016

Het is bekend dat aminozuurvariaties in prioneiwit PrP in de gastheer bepalend zijn voor het gevoeliger of resistenter zijn voor prioninfectie. Uit onderzoek van Central Veterinary Institute (CVI), onderdeel van Wageningen UR, blijkt evenwel dat deze erfelijke variatie niet belangrijk is voor het type prion zelf. Dit betekent dat andere structurele factoren hierin bepalend zijn, waarbij gedacht moet worden aan de vouwing en stapeling van deze eiwitten en misschien aan de aanwezigheid van nog een of meer andere componenten.

Structuurkennis is van wezenlijk belang voor het begrip over het ontstaan en de ontwikkeling van prionziekten, zoals bij schapen (scrapie), koeien (gekke-koeienziekte of BSE) en bij mensen waar diverse vormen of typen voorkomen, met name de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (sCJD, fCJD, iCJD, vCJD, VPSPr), het syndroom van Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), en fatale familiaire insomnie (FFI). Tot nu toe is de structuur van prionen moeilijk toegankelijk gebleken voor de gangbare eiwit-structuurbepalings­methoden. Veel wordt verwacht van de cryo‑elektronenmicroscopie waarin op dit gebied belangrijke ontwikkelingen gaande zijn. De beschikbaarheid van diverse prionmaterialen uit runderen en schapen en de methoden van prionproductie zijn hierbij essentieel. 

Het prioneiwit PrP speelt een essentiële rol in prionziekten. Dit PrP wordt beschouwd als het belangrijkste bestanddeel van prionen. Deze infectieuze ziekten - het langst bekend in schapen - gaan gepaard met zenuwuitval en hebben altijd een fatale afloop.

Bij de mens is de oorzaak van prionziekten doorgaans onbekend. De meeste vormen worden daarom veelal als spontaan beschouwd. Echter, bij onderzoek in de vorige eeuw in Nieuw Guinea aan de ziekte kuru die voorkwam bij Papoea‑stammen met kannibalistische rituelen, bleek dat ook overdracht (infectie) van mens naar mens plaats kon vinden. Dergelijk werk aan deze groep van unieke eiwitgebonden ziekten heeft vervolgens tot drie Nobel prijzen geleid, uitgereikt aan respectievelijk D. Carlton Gajdusek (1976), Stanley B. Prusiner (1997) en Kurt Wüthrich (2002).

Het doorgaans normale prioneiwit (PrP_norm) is in prionen structureel omgevormd tot een afwijkende en ziekte‑gerelateerde vorm (PrP_afw). Van het PrP_norm zijn in de gastheer twee kopieën aanwezig. Door erfelijke (genetische) variatie kunnen die twee verschillen in slechts één van de ongeveer tweehonderdvijftig aminozuren waaruit het eiwit is samengesteld. Aminozuurvariatie in een of beide PrP-producten kan in de gastheer bepalend zijn voor het gevoeliger of resistenter zijn voor prioninfectie. Bij mens en schaap zijn buitengewoon resistente individuen gevonden afhankelijk van die erfelijke variatie in het prioneiwit. In Nederland worden schapen sinds 1998 actief en met succes gefokt op de resistentie om van scrapie af te komen en ook om een kans op een besmetting met BSE te minimaliseren.

De prionen van BSE en scrapie zijn verschillend. Bij een infectie uit zich dat op verschillende manieren: a) in het prionmateriaal en b) in de besmette gastheer. Over de vatbaarheid van en de verspreiding in een gastheer is meer bekend dan van het infecterende prionmateriaal zelf. De structuur van het normale prioneiwit (PrP_norm) is grotendeels opgehelderd. Echter, die van de met ziekte geassocieerde vorm (PrP_afw) in prionen is moeilijk toegankelijk voor de gangbare structuurbepalingsmethoden, zoals analyse via röntgendiffractie of nucleaire magnetische resonantie (NMR). De grote vraag is of variatie in het PrP_afw-eiwit in prionen de oorzaak kan zijn van het bestaan van zovele priontypes.

In het onderzoek is een poging gedaan daar iets verder mee te komen door bij besmette schapen BSE- en scrapie-prionen te onderzoeken. Bekend is dat het PrP_afw verschilt in structuur tussen de BSE- en scrapie-vorm. Er wordt aangenomen dat de twee PrP-kopieën alletwee bij kunnen dragen aan de prionvorming. En bekend is dat die twee PrPnorm-producten gelijkelijk worden aangemaakt in de gastheer, maar niet of beide in het prion terecht komen als PrP_afw.

Het onderzoek in schapen toonde aan - door gebruik te maken van specifieke antilichamen - dat verschillende erfelijke varianten in het prionmateriaal aanwezig kunnen zijn. Bij scrapie in dieren die tegelijk twee speciale vormen van het PrP_norm bezitten en produceren (de ARR-PrP en de VRQ‑PrP-vorm die de gastheer respectievelijk zowel resistent als extra gevoelig voor infectie zouden maken) bleek meer dan 90 percent van het totale PrP_afw-materiaal te bestaan uit VRQ-PrP_afw. Bij BSE-besmetting waren de niveaus van het ARR‑PrP_afw en VRQ‑PRP_afw vrijwel gelijk. Hieruit is af te leiden dat prionen kunnen variëren in hun erfelijke PrP-eiwitsamenstelling, en dat het priontype hiervan niet afhankelijk is, want dat blijft zijn BSE- of klassieke scrapie-gedrag behouden.

Deze studie was mogelijk dankzij de beschikbaarheid van infectieus materiaal uit Tours FR (INRA-Nouzilly), Edinburgh (Roslin institute University of Edinburgh) en CVI te Lelystad.