Biotechnoloog Nico Claassens: ‘Een levende cel bouwen is een bizarre uitdaging’

^{Tekst: Pauline van Schayck | Foto: Ruben Eshuis}

^{Dit artikel verscheen in Wageningen World 2|2025, het magazine van Wageningen University & Research.}

Op een uitstapje na van 2,5 jaar naar het Max Planck Instituut in Potsdam, brengt Nico Claassens al zijn hele werkzame leven door bij Wageningen University & Research. Achttien jaar geleden begon hij daar als student Milieuwetenschappen. Na een master biotechnologie, een promotie en een postdoctoraal onderzoek stelde hij in de afgelopen vijf jaar zijn eigen onderzoeksteam samen bij de leerstoelgroep Microbiologie, gericht op het ontwerpen van nieuwe synthetische routes in bacteriën.

In 2019 ontving hij een Veni, een persoonlijke beurs uit het NWO-Talentprogramma. Zijn doel was bacteriën te laten groeien op moleculen met één koolstofatoom. ‘Bacteriën zoals de bekende E. coli gebruiken suikers – met zes koolstofatomen – om te groeien en allerlei stoffen te maken. In de biotechnologie maken we daar gebruik van voor het produceren van voedingsstoffen, geneesmiddelen, biobrandstoffen en bioplastics. Maar als je zo’n bacterie in plaats van op suikers op CO₂ – met één koolstofatoom – kan laten groeien, dan kunnen we al die stoffen milieuvriendelijker produceren, zonder CO₂-uitstoot. In mijn Veni-project probeerden we dat eerst met een ander molecuul met maar één koolstofatoom: mierenzuur. Dat bevat een klein beetje energie en is makkelijker door bacteriën te gebruiken dan CO₂. De instructies hiervoor hebben we vervolgens in E. coli gebouwd, door de bacterie genetisch aan te passen.’

En lukte dat?

‘Het kón wel, maar de bacteriën groeiden erg langzaam. De verdubbelingstijd was acht uur. Voor industriële productie is dat veel te lang. E. coli doet dat in twintig minuten als je hem voldoende suikers en aminozuren geeft, en helemaal in de watten legt.

‘Suzan Yilmaz, die bij mij promoveerde, ontdekte dat één bepaald enzym extreem traag werkte en dat de cel daar enorme hoeveelheden van nodig had. We begonnen een zoektocht naar snellere varianten van dat enzym. Uiteindelijk lukte het door bij de bacterie vijf genen aan te passen. Daar lieten we evolutie overheen gaan om het proces nog beter te laten werken. En toen kwamen we uit op vier uur in plaats van acht. Dat is veel acceptabeler voor de industrie.’

Je liet er evolutie overheen gaan?

‘In feite laten we evolutie een deel van het werk doen. We brengen grote genetische veranderingen aan in een bacterie. Daar heeft zo’n bacterie eerst nog moeite mee en dus werkt die niet optimaal. Vervolgens kan natuurlijke selectie de bacteriën verbeteren. We geven ze bijvoorbeeld alleen mierenzuur en dan gaan cellen met een kleine gunstige mutatie sneller groeien en de populatie overnemen. Bij bacteriën gaat dat snel genoeg om daar handig gebruik van te maken. Je hoeft geen maanden of jaren te wachten.’

In 2024 kreeg je een Vidi-beurs en een ERC Starting Grant, bedoeld om een eigen onderzoeksgroep op te zetten. Hoe ging je verder?

‘Met mierenzuur lukt het, dus toen zijn we aan het omzetten van CO₂ begonnen. Planten en bacteriën die aan fotosynthese doen om energie te maken, gebruiken bijna allemaal een proces dat we de Calvincyclus noemen. Daar gaat kort gezegd CO₂ in en er komen suikers uit. Dat proces kost energie, dus gingen we op zoek naar andere manieren om CO₂ om te zetten. In de natuur blijken er zeven andere processen te zijn. Een daarvan werd in Wageningen ontdekt in 2020. Maar we bedenken ook zelf hoe zo’n proces om CO₂ vast te leggen zou kunnen verlopen. Je gebruikt dan bijvoorbeeld enzymen die in de natuur een andere functie hebben, maar óók aan zo’n door ons bedacht proces zouden kunnen meewerken.’

Hoe test je deze processen in de praktijk?

‘We gebruikten daarvoor een andere bacterie, Cupriavidus necator, een bodembacterie. Die legt normaal gesproken CO₂ vast met zo’n Calvincyclus. Met heel wat genetische aanpassingen en een stukje evolutie hebben we een alternatief voor de Calvincyclus ingebouwd. En toen ging de bacterie opeens beter groeien en meer produceren. Dat was een cool bewijs voor het idee dat de Calvincyclus kan worden verslagen.’

Waarom bestaat dit niet in de natuur?

‘Dat komt door hoe de evolutie werkt, namelijk in kleine stappen die een proces verbeteren. Maar een compleet nieuw proces is een heel grote stap. Het kán natuurlijk wel, maar de kans erop is veel kleiner. Daarom bestaat die Calvincyclus op veel plekken op aarde en bij veel soorten planten en sommige bacteriën. Een alternatief ontstaat alleen bij bacteriën die onder extreme omstandigheden leven, zoals diep in de oceaan waar vrijwel geen zuurstof is. Ook in het lab bootsen we extreme omstandigheden na, zoals 10 procent CO₂. In de natuur is dat 0,04 procent. Onze bacteriën zouden het waarschijnlijk niet overleven buiten de reactor waarin ze nu zitten.’

Jullie bacteriën overleven dus in een reactor waar vooral CO₂ in gaat. En wat komt eruit?

‘Bacteriën produceren allerlei basismoleculen voor de stofwisseling van de cel, zoals alcohol, azijnzuur en allerlei eiwitten. Die komen ook in het medium terecht waarin de bacterie groeit. Als je ze daaruit haalt, heb je bouwstenen waarmee je allerlei andere stoffen kunt maken.

‘Daarnaast bevinden zich interessante stoffen binnenin de cel. De Cupriavidus-bacterie bijvoorbeeld maakt kleine blokjes plastic. Onder de microscoop zie je die stukjes zitten. Je moet de cellen eerst openbreken om dat materiaal te winnen. Het winnen van de producten uit het medium of uit de cellen kost veel energie. Daarom is een hoge concentratie nodig om het interessant te maken voor de industrie.’

Wat hoop je uiteindelijk te kunnen produceren op industriële schaal?

‘We werken aan het vervangen van dierlijke eiwitten, bijvoorbeeld door het melkeiwit caseïne te produceren met bacteriën. Als dat lukt, heb je uiteindelijk minder dieren nodig in de veehouderij. Dat betekent echt winst in de vorm van minder uitstoot van CO₂, methaan en stikstofverbindingen en ook minder ontbossing. Maar melkeiwitten laten produceren door bacteriën en daarmee vervolgens kaas maken, is behoorlijk ingewikkeld.’

Je werkt ook aan bioplastics?

‘Ja, daar verwacht ik veel van. Bioplastics werden in de jaren tachtig ook al geproduceerd met bacteriën, maar vaak bleek dat op termijn toch niet economisch rendabel. Daarnaast is de focus op duurzaamheid en onafhankelijkheid van fossiele brandstoffen nu sterker dan in de jaren tachtig. Bovendien zijn er nu nieuwe genetische technieken zoals sequencing om de volgorde van de DNA-code te bepalen. Dat maakt het onderzoek veel sneller en goedkoper.’

‘Die synthetische cel zal bestaan uit zo eenvoudig mogelijke biologische modules, zoals onderdelen voor het kopiëren van DNA, het maken van eiwitten en het produceren van energie. We proberen het leven dus in stukjes uit elkaar te trekken, elke functie apart. Stel, je vervangt een complex proces voor de productie van het molecuul ATP, een stofje dat energie bevat, door een eenvoudiger en misschien wel beter werkend proces. Vervolgens maak je weer gebruik van evolutie om dat proces te verbeteren en te begrijpen hoe dat werkt. Die modules komen dan uiteindelijk in de synthetische cel die we gaan bouwen.’

Hoe kijk je er ethisch tegenaan om zo sterk in te grijpen in het functioneren van een cel?

‘Mensen vinden het soms een beetje spannend wat we doen, maar we gebruiken natuurlijke processen. Mensen combineren in de landbouw ook al heel lang genetische eigenschappen. We hebben nu alleen de tools om het sneller te doen en om beter te begrijpen wat er gebeurt. Het gaat er wel om waarvoor het wordt gebruikt. Als een bedrijf technieken uit ons onderzoek gaat gebruiken om meer bestrijdingsmiddelen te kunnen verkopen, dan heb ik daar ook weerstand tegen.’

Je stelt in je onderzoek heel hoge doelen. Je zegt zelf: ‘bizarre uitdagingen’. Waar komt je motivatie daarvoor vandaan?

‘Mijn droom is om de biologie zo goed te begrijpen dat we kunnen zeggen: we hebben deze bacterie nodig om dat product te maken, we bestellen de genen die we nodig hebben, bouwen die in de bacterie en het werkt. Ik ben optimistisch dat we dat ooit gaan bereiken. Daarvoor moet je ambitieuze ideeën soms gewoon gaan uitvoeren en niet te snel opgeven. Ik heb wel eens een promovendus twee jaar lang zien ploeteren om een bacterie op methanol te laten groeien. Die kreeg een steeds langer gezicht, want niets lukte. Maar hij ging op vakantie en toen hij terugkwam was een buisje met zijn bacteriecultuur helemaal dichtgegroeid. Er had een toevallige mutatie plaatsgevonden, waardoor de bacteriën nu wel op methanol konden groeien. Dat zijn mooie resultaten. Soms moet je doorzettingsvermogen en óók een beetje geluk hebben om een doorbraak in je onderzoek te krijgen.’