Hoe ver zijn we met het ontrafelen van het darmmicrobioom?

Delft, 1681. Antoni van Leeuwenhoek, de vader van de microscopie, legt een beetje poep onder zijn microscoop en ziet meer dan duizend levende 'dierkens' rondkruipen. Het eerste bewijs van het microbioom. Toch duurt het nog tot het begin van deze eeuw voordat het onderzoek naar die microben in de darmen, oftewel het darmmicrobioom, echt vlucht neemt. Moderne technieken zoals DNA-sequencing maken het mogelijk om complete gemeenschappen van bacteriën, schimmels en virussen uit ontlasting in kaart te brengen. Al snel blijkt dat de darmen wemelen van de microben én daalt het besef dat het merendeel ervan, in tegenstelling tot wat we voorheen dachten, geen kwaad doet. Sterker nog: ze helpen ons gezond te houden.

Wetenschappers verzamelden enorme hoeveelheden data van grote groepen mensen en vonden verbanden tussen de samenstelling van het darmmicrobioom, eetgedrag, omgevingsfactoren en ziektebeelden. Zo zagen ze dat bepaalde microbiële patronen, of enterotypes, vaker voorkomen bij mensen met aandoeningen als obesitas, de ziekte van Crohn of de ziekte van Parkinson. Dat leidde tot hoge verwachtingen. Als een bepaalde bacteriële samenstelling samengaat met ziekte, zouden we die samenstelling dan kunnen veranderen om een patiënt te behandelen?

In sommige gevallen blijkt dat inderdaad zo te werken, zoals bij een darminfectie met Clostridioides difficile. Die bacterie maakt gifstoffen die de darmwand aantasten. Symptomen omvatten heftige diarree, koorts, buikpijn of -krampen. Daarbovenop laat de bacterie zich slecht behandelen door antibiotica, met grote kans op herval. De Wageningse microbioloog Willem de Vos demonstreerde samen met artsen van Amsterdam UMC dat het 'verversen' van het microbioom patiënten kan helpen. Via een zogenoemde poeptransplantatie ontvingen de patiënten het microbioom van een gezonde donor die de schadelijke bacterie wegconcurreert.

Nu, ruim tien jaar na de baanbrekende studie naar poeptransplantatie, beschikt Nederland over een heuse fecestransplantatiebank met ontlasting van geselecteerde, gezonde donoren. Toch zitten er ook risico’s verbonden aan zo’n transplantatie. ''Hoewel de fecestransplantatiebank de ontlasting test op pathogenen, kunnen onderzoekers niet op alle ziekteverwekkers screenen, waardoor er altijd een kans bestaat dat de transplantatie ook ongunstige darmbewoners overbrengt'', vertelt Gwen Falony, universitair hoofddocent Host-Microbe Interactomics bij Wageningen University & Research (WUR). Daarom werken wetenschappers aan een veiligere en mensvriendelijkere therapie: een pil met een cocktail van microben die hetzelfde moeten bereiken.

Buiten deze ene infectie wil het niet vlotten met poeptransplantaties. Bij andere aandoeningen, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, zijn de resultaten veel minder eenduidig. Een fecestransplantatie kan de microbiële samenstelling veranderen, maar dat leidt niet noodzakelijk tot klinische verbetering. En dat terwijl het verband tussen het microbioom en ziekte vaststaat. ''Eerdere studies hebben al overtuigend aangetoond dat darmbacteriën een rol spelen bij de ziekte van Crohn. Bovendien hebben we vastgesteld dat tachtig procent van de mensen met die aandoening een kenmerkend microbioomprofiel heeft dat we slechts bij tien tot vijftien procent van de gezonde mensen terugvinden'', zegt Falony.

Toch toont die correlatie niet direct aan dat het een het ander veroorzaakt. Een aangetast microbioom zou bijvoorbeeld zomaar een bijwerking kunnen zijn van de aandoening. De relatie tussen gastheer en het microbioom loopt immers in twee richtingen: niet alleen beïnvloedt het microbioom hoe de darmwand functioneert, een ontstoken darm verandert de leefomgeving van microben, waardoor hun samenstelling mogelijk verschuift. ''In het geval van ontstekingsziekten kunnen onderzoekers de microbiële kant 'herstellen', maar daarmee is de patiënt nog niet noodzakelijk genezen'', aldus Falony.

Bij poeptransplantaties gebruiken artsen het microbioom van gezonde donoren, maar wat een gezond microbioom precies inhoudt, blijft lastig vast te stellen. Wel weten onderzoekers inmiddels steeds beter welke microbiële patronen ze liever niet zien: lage aantallen bacteriën, beperkte diversiteit en weinig boterzuurproducerende micro-organismen. Vooral die laatste krijgen de afgelopen jaren steeds meer aandacht. Die micro-organismen produceren - zoals de naam al zegt - boterzuur, een belangrijke energiebron voor onze darmcellen. ''Als de darmcellen dat boterzuur verbranden, verbruiken ze zuurstof uit het bloed'', licht Falony toe. Dat is gunstig, want zo blijft de darm zuurstofvrij. Valt de boterzuurproductie weg, dan schakelen darmcellen over op glucoseverbranding zonder zuurstof. De aangevoerde zuurstof in het bloed gaat dan door de darmwand de darm in, wat de samenstelling van het microbioom aantast.

Hoeveel boterzuurproducenten er in de darm leven, hangt mogelijk samen met de passagetijd: de tijd die voedsel nodig heeft om door de darm te reizen. Die bepaalt mede hoeveel gelegenheid bacteriën krijgen om voedingsstoffen te verwerken en zich te vermenigvuldigen. Volgens een hypothese die onderzoekers momenteel toetsen verloopt dat proces in de dikke darm volgens een soort microbiële estafette. Eerst storten snelle groeiers zoals Bacteroides en Bifidobacteriën zich op de relatief eenvoudige koolhydraten. Zijn die op, dan nemen bijvoorbeeld boterzuurvormers het stokje over. Sommige daarvan leven van azijnzuur en melkzuur, het afval van de vorige groep. Andere voeden zich met moeilijker afbreekbare vezels.

Bij een zeer snelle darmpassage loopt de estafette vast voor de finish. De bacteriën die later in de keten groeien, waaronder veel boterzuurproducenten, krijgen dan te weinig tijd om te eten en te groeien. Een te lange passage is ook niet ideaal, volgens Falony. Dan stappen bacteriën over op eiwitfermentatie. ''Daarbij ontstaan soms toxische stoffen die de darmwand beschadigen en de lever belasten.'' Bij een optimale transittijd blijft het aandeel van eiwitfermentatie beperkt. Bovendien krijgen boterzuurvormers dan ook de ruimte en blijven ze actief tijdens de hele passage.

Naast passagetijd speelt ook voeding, en met name de diversiteit ervan, een belangrijke rol bij de ontwikkeling van het darmmicrobioom. Falony liet, samen met collega's, proefpersonen zes dagen lang een eentonig dieet volgen van havermout, melk en water. ''Al na één dag zagen we een verschuiving'', vertelt hij. ''Het darmmicrobioom bevatte minder microben, voornamelijk minder boterzuurvormers.'' Na drie dagen was er bij sommige deelnemers sprake van dysbiose, een verstoord evenwicht van het darmmicrobioom. Dat komt onder andere doordat verschillende bacteriën verschillende voedingsbronnen nodig hebben. Een gevarieerd menu met vezels uit groente, fruit, peulvruchten, noten en volkorenproducten voedt daarom een bredere groep bacteriën en houdt de boterzuurproducenten en de diversiteit op peil. Meer vezels is overigens niet altijd beter, waarschuwt Falony. Bij mensen met het prikkelbaredarmsyndroom kunnen extra vezels juist gasvorming en andere klachten versterken. Het gaat om voldoende én gevarieerde vezels, afgestemd op de darm en de persoon.

Ondanks alle kennis uit grote datasets lopen onderzoekers inmiddels tegen de grenzen aan van wat ze met moderne DNA-analyses kunnen achterhalen. ''DNA vertelt ons welke bacteriën in het microbioom aanwezig zijn, maar niet per definitie wat ze daar doen'', vertelt Laura Valk, microbioomwetenschapper en projectleider bij WUR. Hoewel wetenschappers op basis van aanwezige genen functies kunnen voorspellen, zitten daar ook grenzen aan. Valk noemt boterzuurgenen als voorbeeld. ''Dat een bacterie een gen bevat dat codeert voor de productie van boterzuur, bewijst nog niet dat een bacterie die stof in de darm ook daadwerkelijk maakt. Daarvoor moet het gen actief zijn, en dat hangt sterk af van de omstandigheden.''

Zo verschuift de focus van het onderzoek de laatste jaren. Wetenschappers richten zich niet meer vooral op de vraag welke micro-organismen in onze darmen leven, maar willen vooral achterhalen wat ze daar doen. Onderzoekers bestuderen welke genen actief zijn, hoe bacteriën voedingsstoffen omzetten en welke stoffen ze dan produceren. Daarvoor moet de wetenschap terug naar de basis: bacteriën kweken. Dat is niet eenvoudig. De darm bevat geen zuurstof, en veel darmmicroben zijn dan ook zuurstofintolerant (anaeroob). Voor sommige geldt zelfs dat het kleinste beetje zuurstof al fataal is. Wageningen heeft op dit terrein een bijzondere positie opgebouwd. Met gespecialiseerde kweekkamers, voedingsbodems en jarenlange ervaring lukt het onze onderzoekers om ook deze lastige darmbewoners te isoleren en te bestuderen. Clara Belzer, hoogleraar microbiologie bij WUR, vat dat met een knipoog samen: ''Iedereen zegt dat die anaerobe bacteriën zo moeilijk te kweken zijn. Dan roepen wij: Maar niet voor ons!''

Dat kweekwerk heeft al concrete toepassingen opgeleverd. Een bekend voorbeeld is Akkermansia muciniphila, een darmbacterie die Wageningse onderzoekers isoleerden en karakteriseerden. Die bacterie beïnvloedt de stofwisseling, kan de insulinehuishouding verbeteren en is dan ook opvallend minder aanwezig bij mensen met overgewicht of chronische darmontstekingen. Inmiddels is Akkermansia doorontwikkeld tot een als novel food goedgekeurd 'postbioticum', een afgedode bacterie waarvan de buitenste moleculen het menselijk metabolisme en de insulinehuishouding kunnen beïnvloeden. Een ander voorbeeld komt uit het onderzoek naar moedermelk. Daarin zitten humane melkoligosachariden: complexe suikers die baby's zelf niet verteren, maar die bepaalde darmbacteriën, zoals bifidobacteriën, juist wel kunnen gebruiken. Dat inzicht leidde tot de toevoeging van vergelijkbare vezelmixen aan flesvoeding om de darmontwikkeling van baby's te ondersteunen. WUR droeg bij aan die studie en onderzoekt nu hoe nieuwe inzichten in het microbioom flesvoeding verder kunnen verbeteren. Zo vertaalt Wagenings fundamenteel microbioomonderzoek zich naar een concreet voedingsproduct.

Akkermansia vormt een uniek succesverhaal. Toch werkt het in de meeste gevallen niet om één bacteriesoort te isoleren en te bestuderen, volgens Belzer. In de darm leven bacteriën samen. Ze wisselen voedingsstoffen en afvalstoffen uit: wat voor de ene bacterie een restproduct is, vormt voor de andere juist voedsel. Ook stimuleren of remmen ze elkaar. En dus kan een bacterie zich in het laboratorium heel anders gedragen dan tussen haar natuurlijke buren in de darm. Wageningse onderzoekers bouwen daarom steeds vaker synthetische communities: kunstmatig samengestelde, vereenvoudigde microbiële gemeenschappen die op die van de darm lijken. Wetenschappers stellen zulke gemeenschappen zelf samen, soms met slechts vijf bacteriesoorten, soms met enkele honderden. Zo zien ze precies welke soorten elkaar nodig hebben, welke functies ze vervullen en hoe ze als gemeenschap reageren op voedingsmiddelen of vezels. Wageningen bouwt specifiek synthetische communities die de darmen van baby's, peuters en volwassenen nabootsen. Ook ontwikkelen onderzoekers een variant voor het darmslijmvlies waar bacteriën voornamelijk leven van slijm in plaats van van voedingsvezels.

Dat biedt niet alleen kansen voor fundamenteel onderzoek, maar ook voor de voedingsindustrie. Bedrijven willen bijvoorbeeld weten of een nieuwe vezel, een ingrediënt of een voedingsproduct daadwerkelijk invloed heeft op het microbioom. In plaats van direct een grote en kostbare studie met proefpersonen te starten, kunnen onderzoekers eerst verschillende producten testen in een nagebootste microbiële gemeenschap. Zo zien ze welke ingrediënten interessant genoeg zijn om verder te onderzoeken. ''Dat past in een bredere onderzoekstrechter die WUR biedt'', zegt Valk. ''Eerst voorspellen we met computermodellen welke interacties of effecten we verwachten (in silico), vervolgens testen we die in het laboratorium met gekweekte bacteriën of synthetische gemeenschappen (in vitro), en ten slotte onderzoeken we de resultaten bij proefpersonen. Elke stap helpt om gerichter en met betere onderbouwing de volgende te zetten.''

Waar staat het darmmicrobioomonderzoek anno 2026? De grote belofte van een simpele poep- of DNA-test die ziekten diagnosticeert en vervolgens precies vertelt welke bacteriën iemand nodig heeft, is nog niet ingelost. Onderzoekers kunnen groepen mensen met bepaalde aandoeningen wel herkennen aan hun microbiële samenstelling, maar zulke patronen vinden wetenschappers soms ook bij gezonde mensen. ''Daarnaast vertonen uiteenlopende ziektebeelden soms vergelijkbare profielen'', zegt Falony. Hij benadrukt dat de diagnostische waarde van het darmmicrobioom mede daardoor voorlopig beperkt is.

Belzer ziet in de toekomst wel mogelijkheden. ''Een aandoening verandert het milieu in de darm'', legt ze uit. ''Denk aan veranderingen in temperatuur, zuurgraad, hormonen en voedingsstoffen. De microbiële gemeenschap past zich aan die omstandigheden aan. Daardoor kunnen de darmbacteriën van mensen met hetzelfde ziektebeeld op elkaar gaan lijken.'' Belzer verwacht dat onderzoekers zulke patronen op termijn kunnen gebruiken om bepaalde aandoeningen beter te herkennen. Maar zover is het voorlopig nog niet. Daarvoor hebben we meer inzicht nodig in wat bacteriën daadwerkelijk doen en hoe ze met hun gastheer samenwerken.

Toch weten we nu, bijna 350 jaar nadat Van Leeuwenhoek zijn 'dierkes' ontdekte, behoorlijk wat over het microbioom. We kennen veel van de darmbewoners bij naam, we begrijpen hoe ze samen ons voedsel verwerken en in welke volgorde, en we kunnen ze kweken en zelfs kleine gemeenschappen nabouwen. Ook weten we dat het microbioom geen rijtje goede en slechte bacteriën vormt, maar een ecosysteem in beweging. Met kweekwerk, darmmodellen en proefpersonen kunnen we steeds beter onderzoeken hoe voedingsstoffen en het voedingspatroon in het algemeen ons microbioom veranderen.