De ‘poepmachine’ legt de link tussen darmbacteriën en gezondheid

^{Tekst: Pauline van Schayck | Foto: WUR.}

^{Dit artikel verscheen in Wageningen World 2|2025, het magazine van Wageningen University & Research.}

Zelfs als de ‘poepmachine’ uitstaat, ruikt het laboratorium naar het riool. Als die aanstaat, dan borrelt en bubbelt het in de potten zo groot als beschuitbussen. Ze bootsen verschillende delen van de darm na, compleet met de bijbehorende bacteriën. Die vormen de invloedrijkste bevolkingsgroep van het microbioom in de darm, de verzameling van bacteriën, schimmels, gisten en virussen. De ‘poepmachine’, genaamd SHIME, staat nu vijf jaar in het lab bij Jurriaan Mes, senior onderzoeker voeding en gezondheid bij Wageningen Food & Biobased Research. Hij is inmiddels gewend aan de geur.

De oplossing met bacteriën en voedseldeeltjes in iedere pot wordt na een vastgestelde tijd doorgepompt naar de volgende pot. De omstandigheden, zoals de zuurgraad, de temperatuur en de aanwezigheid van bepaalde enzymen, komen overeen met achtereenvolgens de maag, de dunne darm en drie delen van de dikke darm. De voeding voor deze kunstmatige darm komt uit een apparaat dat het kauwen en de vertering in de mond nabootst.

Met de kunstmatige darm bestuderen wetenschappers hoe voeding de samenstelling van de darmbewoners beïnvloedt. Het wordt namelijk steeds duidelijker dat die samenstelling invloed heeft op het ontstaan van ziektes, op het herstel en op het welzijn van mens en dier. Dit zou kunnen betekenen dat de je door het microbioom een duwtje in de goede richting te geven de gezondheid van mens en dier kunt verbeteren.

Mes bestuurt zijn kunstdarm via de computer. ‘Je kunt de voedseldeeltjes sneller of langzamer door het apparaat laten gaan, je kunt de omstandigheden aanpassen of het darmstelstel van een baby nabootsen.’ En belangrijk verschil met de werkelijke situatie in de darmen is dat de kunstmatige darm niet de darmcellen heeft die voedingsstoffen opnemen uit het mengsel. ‘Wat overblijft van de voedseldeeltjes in de verschillende potten, geven we in een ander deel van ons lab aan darmcellen. Daar kijken we naar de opname in de bloedbaan’, vertelt Mes.

Om het onderzoek in de poepmachine te kunnen doen moet deze eerst de juiste darmbacteriën krijgen. Mes: ‘Als we een microbioom uit ontlasting in de machine plaatsen zal de samenstelling daarvan onder invloed van de omstandigheden langzaam veranderen.’ Bij de zuurgraad, temperatuur en enzymen uit bijvoorbeeld de dunne darm groeien bepaalde bacteriën beter dan andere. De bacteriesamenstelling in die pot gaat dan steeds meer lijken op een microbioom uit precies dat deel van de darm. Door nieuwe DNA-technieken is het makkelijker geworden om precies te weten welke bewoners in de darm van een individu huizen. Het is zelfs mogelijk om binnen een dag zowel alle genen als alle eiwitten uit een microbioom in kaart te brengen, aldus Mes. ‘Waar we eerst meer globaal op het niveau van groepen bacteriën konden kijken, weten we nu welke bacteriën het zijn en welke stofjes die allemaal maken.’

Dan nog blijft het samenspel van de miljarden bewoners in de darmen complex. ‘Wat er gebeurt in zo’n populatie is crossfeed’, legt Mes uit. ‘De ene bacterie knabbelt iets van een voedingsstof. De volgende gaat er met die knabbelstukjes vandoor en maakt er weer wat anders van. Het gaat dus om combinaties van bacteriën. Als je je dieet verandert, door bijvoorbeeld ineens veel meer zuivel te eten of drinken, dan verandert het microbioom binnen één tot drie weken’, zegt Mes. Dat is een handige aanpassing aan de voedingsmiddelen uit het nieuwe dieet, maar doet ook iets met de stofwisseling. De metabolieten, de producten van chemische reacties in bacteriën, worden weer door andere bacteriën en door cellen binnen en buiten de darm gebruikt. En daarbij blijken er allerlei verbanden te zijn met gezondheid en welzijn.

‘Bij darminfecties is het inmiddels vrij duidelijk welke bacteriën de klachten veroorzaken. Maar bij prikkelbaredarmsyndroom of hersenziektes ligt dat veel ingewikkelder’, vertelt Mes. ‘Dan is niet een enkele soort bacterie verantwoordelijk. Het kan een combinatie zijn van meerdere soorten die gezamenlijk bepaalde metabolieten maken.’ Het kan ook zijn dat stofjes die in de darm ontstaan het immuunsysteem activeren. Deze stofjes komen ook in de hersenen terecht. Mes: ‘Dat wordt ook wel de darm-hersen-as genoemd. Hard bewijs ontbreekt vaak nog, maar dát er verbanden zijn tussen het microbioom en het ontstaan van hersenaandoeningen staat steeds meer vast. Alzheimer en parkinson hebben waarschijnlijk een link met de spijsvertering, maar ook autisme, ADHD, depressie en zelfs stress worden mogelijk beïnvloed door onze darmen.’

Een minder gezonde darmpopulatie bevat bijvoorbeeld vaak veel bacteriën die lipopolysacchariden maken. Deze grote moleculen, bestaande uit een lipide en een polysacharide, zijn zogenoemde endotoxinen, die een sterke immuunrespons kunnen veroorzaken. Uit onderzoek met de kunstmatige darm bleek dat de moleculen gemakkelijk aan vetbolletjes plakken en zo meereizen door de darmwand heen de bloedbaan in. ‘De vetbolletjes worden niet meteen afgebroken in de lever, en komen in het lymfevatenstelstel en de bloedbaan terecht. We vinden ze ook terug hoog in de nek, dichtbij de hersenen, waar ze mogelijk bijdragen aan een verhoogd risico op alzheimer’, legt Mes uit.

Mentale gezondheid

Mes en zijn collega’s zijn ook betrokken bij andersoortige studies naar relaties tussen het darmmicrobioom en gezondheid. Een daarvan is een onderzoek bij mensen met risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer, zoals een hoog cholesterol, obesitas en diabetes type 2. In samenwerking met andere universiteiten en onderzoeksinstituten analyseren ze de invloed van leefstijl op de darmsamenstelling.

Afgelopen zomer startte ook het driejarige onderzoek Food4Mood in samenwerking met VU Amsterdam onder jongvolwassenen met milde mentale klachten, zoals gevoelens van somberheid of concentratieproblemen. Een deel van de deelnemers volgt een plantaardig, vezelrijk dieet, om de invloed daarvan op darmgezondheid en welzijn te testen. Uit de ontlasting is daarbij een beeld te krijgen van het microbioom. Maar dat zegt vooral iets over het laatste deel van de dikke darm. Voor een volledig en realistisch beeld van het darmmicrobioom zou je de volledige darminhoud willen bestuderen. Maar dieper in de darm kijken is lastig. Het vereist oncomfortabel inwendig onderzoek met meterslange slangen.

Slimme pil

Een alternatief daarvoor is een door OnePlanet Research Center ontwikkelde inslikbare sensorpil die reizend door het lichaam metingen doet en informatie verzamelt. De ‘slimme pil’ van OnePlanet – een samenwerkingsverband tussen imec, Radboud Universiteit, Radboudumc en WUR – is niet groter dan een multivitaminepil en doet metingen in de darm. De pil geeft de meetgegevens door aan een apparaatje buiten het lichaam.

Promovendus Roseanne Minderhoud en universitair docent Guido Hooiveld van de leerstoelgroep Menselijke voeding en gezondheid publiceerden afgelopen zomer in wetenschappelijk tijdschrift Nature Electronics over de eerste tests met de sensorpil bij mensen. Het kleine apparaatje blijkt in staat om onder meer de zuurgraad, temperatuur en de redoxbalans te meten – de balans tussen oxiderende stoffen zoals vrije radicalen en antioxidanten die deze stoffen neutraliseren. Een verstoorde redoxbalans is een aanwijzing voor ontstekingen in de darm.

‘De pil werkt zoals we hoopten. Een waarde als de pH zegt bijvoorbeeld iets over hoe actief de darmbacteriën zijn. Hoe meer zij fermenteren, hoe zuurder het wordt’, zegt Minderhoud. Na de sensorpil onderzoekt het consortium nu ook een zogenoemde samplingpil. Die neemt wat vloeistof met bacteriën en allerlei stofjes op uit de darm. De reacties tussen die stoffen en de bacteriën worden meteen stilgelegd, zodat er uren later, als de pil het lichaam verlaat, nog te achterhalen is wat er in dat specifieke deel van de darm gebeurde.

Welzijn van dieren

De sensorpil is ook ingezet voor onderzoek aan koeien, varkens en kippen. Bij dieren ligt de focus op andere ziektes dan bij mensen. ‘Dieren leven korter, dus ziektes die vooral bij ouderen voorkomen, zie je bij dieren niet’, zegt Dirkjan Schokker, onderzoeker bij Wageningen Bioveterinary Research. ‘We kunnen ze ook niet vragen hoe het met ze gaat.’ Schokker zoekt naar andere aanwijzingen voor de relatie tussen het microbioom en welzijn, zoals het gedrag en de gevoeligheid voor infecties. Varkens die opgroeien in een rijkere omgeving ontwikkelen bijvoorbeeld een ander microbioom dan varkens die minder te doen hebben. Schokker: ‘Meer blootstelling aan natuurlijke producten, zoals veen, en gedragingen als wroeten en spelen zorgen voor een diversere bacteriesamenstelling. Het immuunsysteem ‘leert’ zo het verschil tussen onschadelijke en schadelijke microben. De biggen met meer verrijking werden vervolgens minder ziek of herstelden sneller van een luchtweginfectie. Het mechanisme hierachter is nog niet precies duidelijk, maar het verband is er.’

De eerste weken van het leven van een dier zijn cruciaal. Dan begint de kolonisatie van de tot dan toe ‘lege’ darm. Precies in die periode gebeurt er ook veel in het leven van boerderijdieren. ‘Biggen worden vier weken na de geboorte gespeend, bij de moeder weggehaald. Ze gaan dan ook over van melk naar vast voedsel’, zegt Schokker. ‘Dat heeft economische voordelen, maar geeft ook stress in een periode dat het microbioom zich ontwikkelt. De biggen zijn dan extra kwetsbaar bij infecties. Onderzoek uit België laat zien dat later spenen beter is voor het microbioom en de gezondheid van biggen. Ook kalveren hebben stress in hun eerste weken. Zij worden verplaatst naar een nieuwe plek met veel andere kalveren. Sommige beginnen dan veel te hoesten of krijgen diarree. Waarschijnlijk speelt de darmsamenstelling daar een rol in. De meest veerkrachtige dieren hebben een divers microbioom.’

‘Ook de genen van een dier bepalen hoe het microbioom zich ontwikkelt’, legt Schokker uit. Door specifieke rassen van koeien, varkens en kippen te selecteren wordt ingezoomd op de overige factoren, zoals voeding en omgeving, die het de bacteriesamenstelling beïnvloeden. ‘Als we kunnen ontdekken welke invloed een bepaalde voersamenstelling heeft, dan valt op die manier wellicht het welzijn van de dieren te verbeteren.’ Dan kan er bijvoorbeeld toe leiden dat minder antibiotica nodig zijn.

De onderzoekers willen uiteindelijk vooral weten hoe een bepaald verband tussen darmen en gezondheid precies in elkaar zit. Bijvoorbeeld welke bacteriesamenstellingen in welk deel van de darm zorgt via welke stoffen voor schade in welk deel van de hersenen. Dat kan dan het startpunt zijn om het darmmicrobioom met precisie aan te passen.

Een jaar of tien geleden leek ‘poeptransplantatie’ een uitkomst voor allerlei aandoeningen gelinkt aan de darmbacteriën. Daarbij krijgt een patiënt het microbioom uit de ontlasting van een gezond persoon toegediend door een sonde via de neus, een klysma via de anus of een inslikbare capsule. Mes: ‘Dat bleek te werken bij ziekteverwekkende bacteriën die niet goed weg te krijgen waren uit de darm, maar niet bij ziektes waarbij de relatie tussen darm en gezondheid ingewikkelder ligt.’

Mes en Schokker zijn op zoek naar manieren om de bacteriesamenstelling positief, en vaak ook preventief, te beïnvloeden. Dat begint met gezond eten. ‘In het algemeen geldt voor mensen: eet weinig suiker, en veel groente, fruit, noten, volkorenproducten en gefermenteerde producten, zoals yoghurt’, somt Mes op. ‘Maar voor specifieke groepen of personen wil ik adviezen op maat kunnen geven, bijvoorbeeld om voedingsmiddelen met een antimicrobiële werking te eten, zoals knoflook. Dat zoeken we de komende jaren verder uit, met de kunstmatige darm én met onderzoeken in proefpersonen.’ Schokker gaat verder met onderzoek naar de voersamenstelling van vee in relatie tot welzijn, milieu en productie. Hoe verandert diervoer gemaakt van reststromen uit de voedingsindustrie het microbioom, het immuunsysteem, de gezondheid en het welzijn van het dier? En hoeveel melk, eieren of vlees produceert het dier dan? In een net afgerond onderzoek kregen varkens de restjes uit banketbakkerijen en de pulp van suikerbieten te eten.

‘Vooral bij suikerbietenpulp verandert het microbioom van het varken heel sterk, door micro-organismen die zich specialiseren op de complexe suikers’, zegt Schokker. ‘Bij de afvalstroom uit de banketbakkerij gebeurde dat amper. We zagen in beide groepen geen nadelen voor het gedrag en het welzijn van het varken. De volgende stap is uitzoeken of dat veranderde microbioom misschien zelfs voordelen biedt.’

Pre- pro- en postbiotica

Ook met voedingssupplementen is het microbioom van mens en dier te beïnvloeden. Probiotica, ofwel levende bacteriën, kunnen een plekje veroveren tussen de darmbacteriën als zij in voldoende hoeveelheden de darm bereiken. Probiotica in pillen en drankjes bestaan al langer en zijn bijvoorbeeld effectief bij sommige mensen met het prikkelbaredarmsyndroom of bij diarree-klachten na het slikken van antibiotica.

Nieuwere varianten van deze supplementen zijn pre- en postbiotica. Prebiotica voorzien specifieke gunstige bacteriën in de darm van voedingstoffen. Die stimuleren de groei van deze bacteriën of ze laten deze bacteriën stoffen produceren die positief zijn voor de gezondheid. Vezels zijn de bekendste prebiotica. ‘Sommige stukjes uit vezels lijken op stukjes uit de celwand van bepaalde bacteriën. Dat triggert het microbioom en daardoor ook het immuunsysteem op een gunstige manier’, zegt Mes. Binnenkort gaat hij ook de effecten van postbiotica onderzoeken; door bacteriën geproduceerde stofjes of stukjes dode bacterie die in de darm het immuunsysteem prikkelen.

Ondertussen speelt Schokker met het idee om een microbioom te ontwerpen. ‘Een babydier, zoals een kuiken, heeft nog een lege darm. Die kunnen we een handje helpen in de eerste levensfase. Kunnen we het kuiken bijvoorbeeld beter weerbaar maken tegen ziektes door het tien goede bacteriën mee te geven?’ Het samenstellen van dat microbioom kan hij al, met behulp van software en wetenschappelijke kennis. Het toedienen ervan kan als nevel na de geboorte of nog eerder, met een prik in de dooier. ‘Vaccinaties worden tegenwoordig al in het ei geprikt, daar zouden darmbacteriën bij kunnen’, zegt Schokker. Het maakt daarbij niet uit of dat microbioom daarna weer verandert. ‘Een goede start meegeven, maakt simpelweg een groot verschil voor de overlevingskans en het welzijn.’